Wariacja kodująca ANGPTL4, LPL i SVEP1 oraz ryzyko choroby wieńcowej

Odkrycie wariantów kodujących o niskiej częstotliwości wpływających na ryzyko choroby wieńcowej ułatwiło identyfikację celów terapeutycznych. Metody
Poprzez genotypowanie DNA przetestowaliśmy 54003 wariantów sekwencji kodujących obejmujących 13 715 ludzkich genów u 722,868 pacjentów z chorobą wieńcową i 120 770 kontrolnych, którzy nie mieli choroby wieńcowej. Poprzez sekwencjonowanie DNA badaliśmy skutki mutacji powodujących utratę funkcji w wybranych genach.
Wyniki
Potwierdziliśmy wcześniej zaobserwowane istotne powiązania między chorobą wieńcową a wariantami missense o niskiej częstotliwości w genach LPA i PCSK9. Stwierdziliśmy również istotne powiązanie między chorobą wieńcową a wariantami o niskiej częstotliwości występowania genu SVEP1 (p.D2702G, częstość występowania mniejszych alleli, 3,60%, iloraz szans dla choroby, 1,14; P = 4,2 × 10-10) i ANGPTL4 ( p.E40K, częstość drobnych alleli, 2,01%, iloraz szans, 0,86; P = 4,0 × 10-8), która koduje podobne do angiopoetyny 4. Poprzez sekwencjonowanie ANGPTL4, zidentyfikowaliśmy 9 nosicieli mutacji powodujących utratę funkcji pośród 6924 pacjentów z zawałem serca, w porównaniu z 19 nosicielami wśród 6834 kontroli (iloraz szans, 0,47, P = 0,04); nosiciele alleli utraty funkcji ANGPTL4 mieli poziomy triglicerydów, które były o 35% niższe niż u osób, które nie nosiły allelu utraty funkcji (P = 0,003). ANGPTL4 hamuje lipazę lipoproteinową; w związku z tym poszukiwaliśmy mutacji w LPL i zidentyfikowaliśmy wariant utraty funkcji związany ze zwiększonym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (p.D36N, częstość drobnych alleli, 1,9%, iloraz szans, 1,13; P = 2,0 × 10 -4) i wariant wzmocnienia funkcji, który był związany z ochroną przed chorobą wieńcową (p.S447 *, częstość mniejszych alleli, 9,9%, iloraz szans, 0,94; P = 2,5 x 10-7).
Wnioski
Stwierdziliśmy, że nosiciele mutacji powodujących utratę funkcji w ANGPTL4 mają poziomy triglicerydów niższe niż u nosicieli bez nośności; mutacje te były również związane z ochroną przed chorobą wieńcową. (Finansowane przez National Institutes of Health i inne.)
Wprowadzenie
Chociaż badania dotyczące asocjacji genomewidu zidentyfikowały ponad 56 loci związanych z ryzykiem choroby wieńcowej, 1-3 warianty związane z chorobą są zwykle powszechne (częstość występowania mniejszych alleli> 5%) i są zlokalizowane w sekwencjach niekodujących; utrudniło to określenie genów przyczynowych i dotkniętych nimi szlaków. Ten brak mechanizmu przyczynowego po części uniemożliwił natychmiastowe przetłumaczenie wyników badań stowarzyszenia genomu na nowe cele terapeutyczne. Jednakże odkrycie wariantów sekwencji kodujących rzadkie lub o niskiej częstotliwości, które wpływają na ryzyko choroby wieńcowej, ułatwiło postęp w zapobieganiu i leczeniu choroby. Najnowszym przykładem takich postępów jest opracowanie nowej klasy środków terapeutycznych, która opiera się na odkryciu genu kodującego subtylizynę proproteinową / keksynę typu 9 (PCSK9) jako regulatora cholesterolu o niskiej gęstości (LDL) 4 i odkrycie, że warianty niskiej częstotliwości i utraty funkcji w tym genie chronią przed chorobą wieńcową.5,6
Ostatnio, zmienność kodowania niskiej częstotliwości w całym genomie była systematycznie zestawiana z wykorzystaniem następnej generacji egzomu i danych sekwencjonowania całego genomu z ponad 12 000 osób z różnych przodków (w tym duży wkład Narodowego Instytutu Serca, Płuc i Krwi Exome Sequencing Project)
[przypisy: lacibios femina pregna, aorta brzuszna zwapnienie, beczkopol ]

Powiązane tematy z artykułem: aorta brzuszna zwapnienie beczkopol lacibios femina pregna