Wariacja kodująca ANGPTL4, LPL i SVEP1 oraz ryzyko choroby wieńcowej ad 7

Stwierdziliśmy, że mutacje powodujące utratę funkcji ANGPTL4 wiązały się z istotnie niższym poziomem triglicerydów (o 35% niższe niż u osób, które nie były nosicielami mutacji powodującej utratę funkcji), a także stwierdziliśmy, że te allele powodujące utratę funkcji były związane z 53% niższym ryzykiem choroby wieńcowej. Identyfikacja przez Deweya i wsp. 16 dodatkowych nosicieli mutacji ANGPTL4 unieczynniających, teraz opisanych w Journal, dostarcza dalszych dowodów na związek pomiędzy utratą funkcji ANGPTL4 i niższymi poziomami triglicerydów i zmniejszeniem ryzyka choroby wieńcowej. Rycina 2. Rycina 2. Warianty genetyczne wpływające na szlak lipazy lipoproteinowej i ryzyko choroby tętnic wieńcowych.Panel A pokazuje normalną fizjologiczną funkcję lipazy lipoproteinowej (LPL) i regulację LPL przez produkty genów ANGPTL4, APOC3 i APOA5. LPL, która jest transportowana i zakotwiczona do kapilarnych komórek śródbłonka przez białko GPIHBP1, normalnie hydrolizuje trójglicerydy obecne w krążących lipoproteinach i obniża poziom triglicerydów w osoczu. Jego aktywność jest zmniejszona przez ANGPTL4 i APOC3 i zwiększona przez APOA5. Nie pokazano tutaj innych ważnych regulatorów aktywności LPL, w tym APOC2 i ANGPTL3. Zielone strzałki wskazują wzmacniacze, a czerwone zablokowane strzałki oznaczają inhibitory. IDL oznacza lipoproteiny o pośredniej gęstości oraz lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości VLDL. Panel B pokazuje zmienioną funkcję LPL w nośnikach mutacji. Pokazano mutacje wpływające na LPL i białka oddziałujące z LPL, a także oczekiwany wpływ na aktywność LPL, poziomy triglicerydów w osoczu i ryzyko choroby wieńcowej. Utrata funkcji LPL odnosi się do p.D36N, a wzmocnienie funkcji odnosi się do p.S477 * (patrz Tabela S12 w Dodatku Uzupełniającym). Utrata funkcji ANGPTL4 dotyczy zarówno mutacji p.E40K, jak i utraty funkcji (tabele S9, S10 i S11 w dodatkowym dodatku). Utrata funkcji APOC317,18 i APOA57 odnosi się do wielu mutacji powodujących utratę funkcji.
Ponieważ ANGPTL4 hamuje LPL, badaliśmy warianty kodujące w LPL, które były obecne w macierzy egzo. Stwierdzono, że mutacja wzmocnienia funkcji w LPL wiąże się z ochroną przed chorobą wieńcową, podczas gdy częściowa mutacja utraty funkcji była związana ze zwiększonym ryzykiem. Dane te potwierdzają dowody, które wiążą ryzyko zawału mięśnia sercowego z mutacjami w sekwencji kodującej w dwóch innych genach kodujących białka, które modulują aktywność LPL: apolipoproteina A57 i apolipoproteina C3.17,18 Zatem, dostępne dane genetyczne, w tym nasze obecne odkrycia, łączy się z wnioskiem, że oprócz podwyższonego poziomu cholesterolu LDL, zaburzony metabolizm lipoprotein bogatych w triglicerydy poprzez szlak LPL przyczynia się w znacznym stopniu do choroby wieńcowej (Figura 2). Dane te potwierdzają również hipotezę, że terapeutyczna modulacja tego szlaku – albo przez bezpośrednie wzmocnienie aktywności LPL, albo przez blokowanie skutków naturalnych inhibitorów LPL, takich jak ANGPTL4 (Figura 2B) – powinna zmniejszać zarówno poziom triglicerydów, jak i ryzyko tętnicy wieńcowej. choroba. Badania dotyczące inhibitorów APOC3,19 ANGPTL4,16,20 lub innych inhibitorów regulacji w szlaku LPL będą potrzebne, aby rozwiązać tę możliwość.
Identyfikacja wariantu missense związanego z chorobą w SVEP1 wskazuje na potencjalnie nowy mechanizm genetyczny prowadzący do miażdżycy
[przypisy: polpril ulotka, sznaps olsztyn, delfinek toruń ]

Powiązane tematy z artykułem: delfinek toruń polpril ulotka sznaps olsztyn