Wariacja kodująca ANGPTL4, LPL i SVEP1 oraz ryzyko choroby wieńcowej ad 6

Podobne badanie przeprowadzono dla 48 egzonów kodujących białko SVEP1; jednak odkryto tylko 3 nośniki alleli utraty funkcji (2 nosicieli wśród 6924 pacjentów vs. nosiciel wśród 6834 kontroli). Wariacja kodująca w LPL i ryzyko choroby niedokrwiennej naczyń wieńcowych
Na podstawie faktu, że utrata funkcji ANGPTL4 wiązała się ze zmniejszonym ryzykiem choroby wieńcowej i że ANGPTL4 hamuje lipazę lipoproteinową (LPL), można oczekiwać, że zwiększenie funkcji LPL będzie również wiązać się z niższym ryzykiem tętnicy wieńcowej choroby, podczas gdy oczekiwana utrata funkcji LPL wiązałaby się z większym ryzykiem. W obserwacjach zgodnych z tymi oczekiwaniami, znaleźliśmy wariant missense niskiej częstotliwości w LPL na macierzy egzo, który był związany ze zwiększonym ryzykiem choroby wieńcowej (p.D36N, częstość drobnych alleli, 1,9%, iloraz szans dla choroby, 1,13; P = 2,0 × 10-4) (Tabela S12 w Dodatku uzupełniającym); poprzednie badania wykazały, że ten allel (znany również jako p.D9N) jest związany z aktywnością LPL, która jest o 20% niższa w nośnikach alleli niż w noncarriers.8 Zidentyfikowaliśmy również mutację nonsens w LPL na macierzy exome, która była znacząco związana z zmniejszone ryzyko choroby niedokrwiennej serca (p.S447 *, częstość występowania mniejszych alleli, 9,9%, iloraz szans, 0,94; P = 2,5 × 10-7) (tabela S12 w dodatkowym dodatku). W przeciwieństwie do większości przypadków, w których przedwczesne wprowadzenie kodonu stop prowadzi do utraty funkcji genu, ta nonsensowna mutacja, która występuje w przedostatnim kodonie genu, paradoksalnie indukuje wzmocnienie funkcji LPL.9
Dyskusja
Dzięki szeroko zakrojonym badaniom przesiewowym na dużą skalę, zidentyfikowaliśmy wariant kodujący o niskiej częstotliwości w ANGPTL4, który był związany z ochroną przed chorobą wieńcową i wariantem kodującym o niskiej częstotliwości w SVEP1, który był związany ze zwiększonym ryzykiem choroby. Co więcej, nasze wyniki podkreślają LPL jako istotny czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca i wspierają hipotezę, że wzmocnienie funkcji LPL lub utrata hamowania ANGPTL4 chroni przed chorobą.
ANGPTL4 był wcześniej zaangażowany w patogenezę raka i gojenie się ran.10 Poprzednie badania czynnościowe ujawniły również, że ANGPTL4 reguluje stężenie triglicerydów w osoczu przez hamowanie LPL.11. Mniejszy allel przy p.E40K był wcześniej związany z niższymi poziomami triglicerydów i wyższymi. poziomy cholesterolu HDL.12 Obecnie zapewniamy niezależne potwierdzenie tych efektów lipidowych. Dowody eksperymentalne in vitro i in vivo sugerują, że allel lizyny przy p.E40K powoduje destabilizację ANGPTL4 po jego wydzieleniu z komórki, w której został zsyntetyzowany. Może się zdarzyć, że wariant p.E40K prowadzi do zwiększenia aktywności enzymatycznej LPL z powodu tej destabilizacji.13 Poprzednie, mniejsze badania dały sprzeczne wyniki dotyczące p.E40K i ryzyka choroby wieńcowej14,15; teraz zapewniamy solidne wsparcie dla związku między p.E40K a zmniejszonym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca.
Aby dostarczyć potwierdzający ortogonalny dowód na to, że utrata funkcji ANGPTL4 jest związana ze zmniejszeniem ryzyka choroby niedokrwiennej serca, szukaliśmy mutacji powodujących utratę funkcji w tym genie
[podobne: nadmiar jodu, niedokrwistość pokrwotoczna, producenci leków w polsce lista ]

Powiązane tematy z artykułem: nadmiar jodu niedokrwistość pokrwotoczna producenci leków w polsce lista