Wariacja kodująca ANGPTL4, LPL i SVEP1 oraz ryzyko choroby wieńcowej cd

W fazie odkrywania zdefiniowaliśmy sugestywne nowe powiązanie pomiędzy wariantem a ryzykiem choroby niedokrwiennej serca jako jedno z metaanalizą wartości P równą x 10-4 lub mniej. W przypadku wariantów z sugestywnym powiązaniem przeprowadziliśmy analizę asocjacyjną w badaniach replikacji, jak opisano w dodatkowym dodatku. Zdefiniowaliśmy znaczące nowatorskie asocjacje jako te, które były nominalnie istotne (P <0,05) w kohorcie replikacyjnej i które miały ogólną wartość P mniejszą niż 7,7 x 10-8 w kohortach odkrycia i replikacji łącznie (próg skorygowany Bonferroni, który dla 54 003 markerów z częstością mniejszych alleli> 0,01% badanych początkowo i 12 markerów testowanych w kohorcie replikacyjnej). Aby przetestować związek między wariantami a czynnikami ryzyka choroby niedokrwiennej serca, zbadaliśmy związek między wariantami o niskiej częstotliwości, które były znacząco związane z chorobą w łącznej analizie (tj. Odkrycie i replikacja) a poziomami lipidów w osoczu w 10 088 próbach z odkrycia. kohorta; w celu zminimalizowania jakiegokolwiek wpływu błędu stwierdzenia, ograniczyliśmy analizę do osób bez choroby wieńcowej, które miały dostępne pomiary lipidów. Zbadaliśmy również zależności pomiędzy istotnie związanymi wariantami niskiej częstotliwości i ciśnieniem krwi u 146.562 osób z badania Cohorts for Heart i Aging Research w konsorcjum Genomic Epidemiology Plus (CHARGE +). Continue reading “Wariacja kodująca ANGPTL4, LPL i SVEP1 oraz ryzyko choroby wieńcowej cd”

Wariacja kodująca ANGPTL4, LPL i SVEP1 oraz ryzyko choroby wieńcowej ad

Warianty modyfikujące białko (tj. Niesynonimowe, miejsce składania i nonsensowne podstawienia pojedynczych nukleotydów), które obserwowano co najmniej dwa razy spośród tych 12 000 osób, włączono do tablicy genotypowania (zwanej dalej tablicą egzomiczną). Ponadto, tablica exome zawiera wcześniej opisane warianty z badań asocjacji genomewidu, rzadką siatkę genomewidów wspólnych markerów, markerów, które mają charakter informacyjny w odniesieniu do przodków (np. African American, Native American i European), oraz pewne dodatkowe treści. Dodatkowe informacje na temat projektu macierzy exome można znaleźć na stronie http://genome.sph.umich.edu/wiki/Exome_Chip_Design. W tym badaniu skupiliśmy się na 220 231 odmianach autosomalnych, które były obecne w macierzy i oczekiwano, że będą zmieniać sekwencje białek (tj. Missense, nonsense, splice-site i frameshift) i używać ich do testowania wkładu niskiej częstotliwości kodowanie zmienności na ryzyko choroby wieńcowej. Continue reading “Wariacja kodująca ANGPTL4, LPL i SVEP1 oraz ryzyko choroby wieńcowej ad”

Wariacja kodująca ANGPTL4, LPL i SVEP1 oraz ryzyko choroby wieńcowej

Odkrycie wariantów kodujących o niskiej częstotliwości wpływających na ryzyko choroby wieńcowej ułatwiło identyfikację celów terapeutycznych. Metody
Poprzez genotypowanie DNA przetestowaliśmy 54003 wariantów sekwencji kodujących obejmujących 13 715 ludzkich genów u 722,868 pacjentów z chorobą wieńcową i 120 770 kontrolnych, którzy nie mieli choroby wieńcowej. Poprzez sekwencjonowanie DNA badaliśmy skutki mutacji powodujących utratę funkcji w wybranych genach.
Wyniki
Potwierdziliśmy wcześniej zaobserwowane istotne powiązania między chorobą wieńcową a wariantami missense o niskiej częstotliwości w genach LPA i PCSK9. Stwierdziliśmy również istotne powiązanie między chorobą wieńcową a wariantami o niskiej częstotliwości występowania genu SVEP1 (p.D2702G, częstość występowania mniejszych alleli, 3,60%, iloraz szans dla choroby, 1,14; P = 4,2 × 10-10) i ANGPTL4 ( p.E40K, częstość drobnych alleli, 2,01%, iloraz szans, 0,86; P = 4,0 × 10-8), która koduje podobne do angiopoetyny 4. Poprzez sekwencjonowanie ANGPTL4, zidentyfikowaliśmy 9 nosicieli mutacji powodujących utratę funkcji pośród 6924 pacjentów z zawałem serca, w porównaniu z 19 nosicielami wśród 6834 kontroli (iloraz szans, 0,47, P = 0,04); nosiciele alleli utraty funkcji ANGPTL4 mieli poziomy triglicerydów, które były o 35% niższe niż u osób, które nie nosiły allelu utraty funkcji (P = 0,003). ANGPTL4 hamuje lipazę lipoproteinową; w związku z tym poszukiwaliśmy mutacji w LPL i zidentyfikowaliśmy wariant utraty funkcji związany ze zwiększonym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (p.D36N, częstość drobnych alleli, 1,9%, iloraz szans, 1,13; P = 2,0 × 10 -4) i wariant wzmocnienia funkcji, który był związany z ochroną przed chorobą wieńcową (p.S447 *, częstość mniejszych alleli, 9,9%, iloraz szans, 0,94; P = 2,5 x 10-7). Continue reading “Wariacja kodująca ANGPTL4, LPL i SVEP1 oraz ryzyko choroby wieńcowej”

Niwolumab w porównaniu z docetakselem w zaawansowanym niedosłusznym niedrobnokomórkowym raku płuc ad 10

Chociaż korzyść z niwolumabu obserwowano w całej populacji, wielkość korzyści we wszystkich punktach końcowych skuteczności okazała się większa u pacjentów, u których guzy uległy ekspresji PD-L1 niż u tych, u których nowotwory nie wykazywały ekspresji PD-L1 (Fig. S7 i S8 i tabela S5 w dodatkowym dodatku). Zgodnie z wynikami ostatniego badania fazy pierwszej pembrolizumabu u pacjentów z NSCLC19 obserwowano tendencję do większej odpowiedzi, gdy poziom ekspresji PD-L1 wzrósł; jednakże zaobserwowano znaczące oddzielenie ogólnych krzywych przeżycia we wszystkich uprzednio określonych poziomach ekspresji. Wśród pacjentów, u których guzy uległy ekspresji PD-L1 (przy poziomach ekspresji .1%, .5% i .10%), niwolumab prawie podwoił medianę całkowitego przeżycia w porównaniu z docetakselem. Nie stwierdzono znaczących różnic w całkowitym przeżyciu pomiędzy niwolumabem i docetakselem wśród pacjentów, u których nowotwory nie wykazywały ekspresji PD-L1. Dane te kontrastują z wynikami uzyskanymi u pacjentów z NSCLC płaskonabłonkowym, u których ekspresja PD-L1 nie wpływała na kliniczną aktywność niwolumabu 20,21. Obserwacje te mogą sugerować nieodłączne różnice w środowisku odpornościowym cech histologicznych raka płaskonabłonkowego przeciw rakowi niesławnemu, co sugeruje, że mogą to być dwie różne choroby. Continue reading “Niwolumab w porównaniu z docetakselem w zaawansowanym niedosłusznym niedrobnokomórkowym raku płuc ad 10”

Zatrzymywanie vs. Kontynuacja aspiryny przed operacją tętnic wieńcowych

Większość pacjentów z chorobą niedokrwienną serca przyjmuje kwas acetylosalicylowy do pierwotnego lub wtórnego zapobiegania zawałowi mięśnia sercowego, udarowi i śmierci. Aspiryna stwarza ryzyko krwawienia u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym, ale nie jest jasne, czy aspiryna powinna zostać zatrzymana przed operacją tętnic wieńcowych. Metody
Zastosowaliśmy model doświadczalny 2 na 2, aby losowo przypisać pacjentów, u których planowano poddać się operacji tętnic wieńcowych i byli narażeni na powikłania okołooperacyjne w celu uzyskania kwasu acetylosalicylowego lub placebo i kwasu traneksamowego lub placebo. Wyniki badania na aspirynę przedstawiono tutaj. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania 100 mg aspiryny lub dopasowanego placebo przed operacją. Pierwotnym rezultatem było połączenie powikłań śmierci i powikłań zakrzepowych (niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, udar, zatorowość płucna, niewydolność nerek lub zawał jelit) w ciągu 30 dni po operacji.
Wyniki
Wśród 5784 kwalifikujących się pacjentów zapisano 2100 osób; 1047 losowo przydzielono do grupy otrzymującej aspirynę, a 1053 – do placebo. Continue reading “Zatrzymywanie vs. Kontynuacja aspiryny przed operacją tętnic wieńcowych”

Wariacja kodująca ANGPTL4, LPL i SVEP1 oraz ryzyko choroby wieńcowej ad 8

SVEP1 jest cząsteczką adhezji komórkowej, która działa jako ligand dla integryny .9.121; knockdown SVEP1 zmienia sygnalizację zapalną w komórkowym modelu sepsy.22 Chociaż zaobserwowaliśmy, że wariant o niskiej częstotliwości, który był związany ze zwiększonym ryzykiem choroby wieńcowej, był również związany ze znacznie wyższym ciśnieniem krwi, ten ostatni efekt był skromny w porównaniu z z tym, które znaleziono w poprzednim badaniu, w którym wzrost ciśnienia skurczowego o 1,6 mm Hg spowodowany genetycznie wiązał się z 10% zwiększonym ryzykiem choroby wieńcowej23 (w naszym badaniu SVEP1 p.D2702G było związane z około 1- mm Hg wzrost skurczowego ciśnienia krwi, ale 14% wzrost ryzyka choroby wieńcowej). W związku z tym dokładny mechanizm, dzięki któremu SVEP1 przyczynia się do choroby wieńcowej oraz stopień, w jakim nadciśnienie i cukrzyca pośredniczą w tym ryzyku, pozostaje wyjaśniony. Kilka ograniczeń naszego badania zasługuje na uwagę. W naszych próbkach około trzy czwarte wariantów macierzy było monomorficznych (tj. Tylko ludzki allel referencyjny był obserwowany wśród osób z kohorty odkrywkowej) lub bardzo rzadkie (częstość poniżej 0,1%); w związku z tym nie możemy oszacować ich udziału w ryzyku choroby wieńcowej. Ponadto szacujemy, że Illumina HumanExome BeadChip, wersja 1.0, obejmuje tylko około 80% wariantów kodowania u osób o europejskim pochodzeniu, które mają częstość alleli 0,1% lub więcej (ryc. S1 w dodatku uzupełniającym). Continue reading “Wariacja kodująca ANGPTL4, LPL i SVEP1 oraz ryzyko choroby wieńcowej ad 8”

Wariacja kodująca ANGPTL4, LPL i SVEP1 oraz ryzyko choroby wieńcowej ad 7

Stwierdziliśmy, że mutacje powodujące utratę funkcji ANGPTL4 wiązały się z istotnie niższym poziomem triglicerydów (o 35% niższe niż u osób, które nie były nosicielami mutacji powodującej utratę funkcji), a także stwierdziliśmy, że te allele powodujące utratę funkcji były związane z 53% niższym ryzykiem choroby wieńcowej. Identyfikacja przez Deweya i wsp. 16 dodatkowych nosicieli mutacji ANGPTL4 unieczynniających, teraz opisanych w Journal, dostarcza dalszych dowodów na związek pomiędzy utratą funkcji ANGPTL4 i niższymi poziomami triglicerydów i zmniejszeniem ryzyka choroby wieńcowej. Rycina 2. Rycina 2. Warianty genetyczne wpływające na szlak lipazy lipoproteinowej i ryzyko choroby tętnic wieńcowych.Panel A pokazuje normalną fizjologiczną funkcję lipazy lipoproteinowej (LPL) i regulację LPL przez produkty genów ANGPTL4, APOC3 i APOA5. LPL, która jest transportowana i zakotwiczona do kapilarnych komórek śródbłonka przez białko GPIHBP1, normalnie hydrolizuje trójglicerydy obecne w krążących lipoproteinach i obniża poziom triglicerydów w osoczu. Continue reading “Wariacja kodująca ANGPTL4, LPL i SVEP1 oraz ryzyko choroby wieńcowej ad 7”

Wariacja kodująca ANGPTL4, LPL i SVEP1 oraz ryzyko choroby wieńcowej ad 6

Podobne badanie przeprowadzono dla 48 egzonów kodujących białko SVEP1; jednak odkryto tylko 3 nośniki alleli utraty funkcji (2 nosicieli wśród 6924 pacjentów vs. nosiciel wśród 6834 kontroli). Wariacja kodująca w LPL i ryzyko choroby niedokrwiennej naczyń wieńcowych
Na podstawie faktu, że utrata funkcji ANGPTL4 wiązała się ze zmniejszonym ryzykiem choroby wieńcowej i że ANGPTL4 hamuje lipazę lipoproteinową (LPL), można oczekiwać, że zwiększenie funkcji LPL będzie również wiązać się z niższym ryzykiem tętnicy wieńcowej choroby, podczas gdy oczekiwana utrata funkcji LPL wiązałaby się z większym ryzykiem. W obserwacjach zgodnych z tymi oczekiwaniami, znaleźliśmy wariant missense niskiej częstotliwości w LPL na macierzy egzo, który był związany ze zwiększonym ryzykiem choroby wieńcowej (p.D36N, częstość drobnych alleli, 1,9%, iloraz szans dla choroby, 1,13; P = 2,0 × 10-4) (Tabela S12 w Dodatku uzupełniającym); poprzednie badania wykazały, że ten allel (znany również jako p.D9N) jest związany z aktywnością LPL, która jest o 20% niższa w nośnikach alleli niż w noncarriers.8 Zidentyfikowaliśmy również mutację nonsens w LPL na macierzy exome, która była znacząco związana z zmniejszone ryzyko choroby niedokrwiennej serca (p.S447 *, częstość występowania mniejszych alleli, 9,9%, iloraz szans, 0,94; P = 2,5 × 10-7) (tabela S12 w dodatkowym dodatku). W przeciwieństwie do większości przypadków, w których przedwczesne wprowadzenie kodonu stop prowadzi do utraty funkcji genu, ta nonsensowna mutacja, która występuje w przedostatnim kodonie genu, paradoksalnie indukuje wzmocnienie funkcji LPL.9
Dyskusja
Dzięki szeroko zakrojonym badaniom przesiewowym na dużą skalę, zidentyfikowaliśmy wariant kodujący o niskiej częstotliwości w ANGPTL4, który był związany z ochroną przed chorobą wieńcową i wariantem kodującym o niskiej częstotliwości w SVEP1, który był związany ze zwiększonym ryzykiem choroby. Co więcej, nasze wyniki podkreślają LPL jako istotny czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca i wspierają hipotezę, że wzmocnienie funkcji LPL lub utrata hamowania ANGPTL4 chroni przed chorobą.
ANGPTL4 był wcześniej zaangażowany w patogenezę raka i gojenie się ran.10 Poprzednie badania czynnościowe ujawniły również, że ANGPTL4 reguluje stężenie triglicerydów w osoczu przez hamowanie LPL.11. Continue reading “Wariacja kodująca ANGPTL4, LPL i SVEP1 oraz ryzyko choroby wieńcowej ad 6”

Wariacja kodująca ANGPTL4, LPL i SVEP1 oraz ryzyko choroby wieńcowej ad 5

Nie znaleźliśmy związku pomiędzy SVEP1 p.D2702G a jakąkolwiek lipidową cechą osocza. Przeciwnie, ANGPTL4 p.E40K nie był związany z ciśnieniem krwi, ale zamiast tego stwierdzono, że jest on związany ze znacząco niższymi poziomami triglicerydów (około 0,3 odchylenia standardowego jednostek niższe dla każdej kopii allelu wśród nosicieli alleli, P = 1,6 x 10-13 ) (Tabela 3) oraz z wyższymi poziomami cholesterolu o dużej gęstości (HDL) (około 0,3 odchylenia standardowego jednostek wyższych dla każdej kopii allelu wśród nośników alleli, P = 8,2 x 10-11) (Tabela 3). W analizie warunkowej efekty te okazały się przynajmniej częściowo niezależne od siebie (tabela S8 w dodatkowym dodatku). Nie zaobserwowaliśmy istotnego związku między ANGPTL4 p.E40K a poziomem cholesterolu LDL (Tabela 3). Zarówno SVEP1 p.D2702G, jak i ANGPTL4 p.E40K były nominalnie związane z cukrzycą typu 2 w kierunku zgodnym z ryzykiem wystąpienia choroby wieńcowej. ANGPTL4 Mutacje utraty energii, poziom lipidów w osoczu i choroba tętnic wieńcowych
Rysunek 1. Rycina 1. Continue reading “Wariacja kodująca ANGPTL4, LPL i SVEP1 oraz ryzyko choroby wieńcowej ad 5”

Okołooperacyjna rozuwastatyna w kardiochirurgii ad 5

Dla każdej wcześniej zdefiniowanej podgrupy kwadraty reprezentują iloraz szans, przy czym wielkość kwadratu jest proporcjonalna do ilości informacji statystycznych, a linie poziome reprezentują 95% przedziały ufności. W analizie obejmującej wszystkich pacjentów iloraz szans i 95% przedział ufności jest reprezentowany przez diament, z wartościami i wynikami testu istotności przedstawionego obok. Kwadrat lub diament po lewej stronie linii pionowej wskazuje na korzyść z rozuwastatyną, ale korzyść jest znacząca na poziomie 5% tylko wtedy, gdy linia pozioma lub diament nie pokrywają się z linią pionową. Strzałka wskazuje, że 95% przedział ufności przekracza 2,0. Ciągłe zapisy elektrokardiograficzne Holtera przez 5 dni po zabiegu były dostępne dla 1834 z 1874 pacjentów (98%), którzy przeszli operację, bez różnic między grupami badanymi w odsetku pacjentów, którzy ukończyli 5 dni monitorowania (ryc. S1 w Dodatek dodatkowy). Pooperacyjne migotanie przedsionków wykryto u 400 pacjentów i utrzymywało się ono w 368 (92%). Continue reading “Okołooperacyjna rozuwastatyna w kardiochirurgii ad 5”