Niwolumab w porównaniu z docetakselem w zaawansowanym niedosłusznym niedrobnokomórkowym raku płuc cd

Wszystkich pacjentów, którzy zostali poddani randomizacji, śledzono postęp choroby, z wyjątkiem tych, którzy wycofali zgodę lub którzy stracili kontakt z chorymi. Odpowiedź guza oceniano za pomocą kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych, wersja 1.1, 11 w 9 tygodniu, a następnie co 6 tygodni, aż do progresji choroby. Bezpieczeństwo oceniono na podstawie oceny częstości występowania klinicznych zdarzeń niepożądanych i zmiennych laboratoryjnych, które oceniono zgodnie z ogólnymi kryteriami terminologii dla zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute, wersja 4.0. Wybrane zdarzenia niepożądane (te z potencjalną przyczyną immunologiczną) zostały zgrupowane zgodnie z wcześniej określonymi kategoriami. Analizy wyników zgłaszanych przez pacjentów są w toku.
Analiza biomarkerów PD-L1
Ekspresję białka PD-L1 w guzie oceniano retrospektywnie w prospektywnych zebranych, wstępnych traktowaniu (archiwalnych lub niedawnych) próbkach z biopsji guza z użyciem zwalidowanego, zautomatyzowanego testu immunohistochemicznego (Dako North America), w którym użyto króliczego antyludzkiego przeciwciała PD-L1 (klon 28). -8, Epitomika). Continue reading “Niwolumab w porównaniu z docetakselem w zaawansowanym niedosłusznym niedrobnokomórkowym raku płuc cd”

Niwolumab w porównaniu z docetakselem w zaawansowanym niedosłusznym niedrobnokomórkowym raku płuc ad

Pacjenci ze stwierdzoną mutacją EGFR lub translokacją ALK mogli otrzymywać lub otrzymywać dodatkową linię leczenia inhibitorem kinazy tyrozynowej, a kontynuacja lub przejście na leczenie podtrzymujące pemetreksedem, bewacizumabem lub erlotynibem było dopuszczalne u wszystkich pacjentów. Pacjenci musieli mieć ukończone 18 lat lub więcej, mieć wynik w skali Cooperative Oncology Group (ECOG) na poziomie 0 lub (w skali od 0 do 5, z wyższymi liczbami wskazującymi na większą niepełnosprawność związaną z nowotworem; 0 oznacza brak objawów i łagodne objawy) i ma odpowiednią funkcję hematologiczną, wątrobową i nerek; pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego byli uprawnieni, jeśli przerzuty były leczone i były stabilne. Tkanka nowotworowa uzyskana przed leczeniem była wymagana do stosowania w analizie biomarkerów, ale nie była stosowana do selekcji pacjentów. Kryteriami wykluczającymi były: choroba autoimmunologiczna, objawowa śródmiąższowa choroba płuc, ogólnoustrojowa immunosupresja, wcześniejsze leczenie stymulującymi układ odpornościowy środkami przeciwnowotworowymi, w tym środki skierowane na punkt kontrolny, i wcześniejsze zastosowanie docetakselu. Pełne kryteria kwalifikowalności podano w protokole badania, dostępnym wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie.
Projekt badania i leczenia
Od listopada 2012 r. Do grudnia 2013 r. Continue reading “Niwolumab w porównaniu z docetakselem w zaawansowanym niedosłusznym niedrobnokomórkowym raku płuc ad”

Niwolumab w porównaniu z docetakselem w zaawansowanym niedosłusznym niedrobnokomórkowym raku płuc

Niwolumab, w pełni ludzkie zaprogramowane IgG4 zaprogramowane przeciwciało anty-kontrolne kontrolujące śmierć (PD-1), zaburza sygnalizację za pośrednictwem PD-1 i może przywrócić odporność przeciwnowotworową. Metody
W tym randomizowanym, otwartym, międzynarodowym badaniu klinicznym III fazy, przypisaliśmy pacjentom z niedosłusznym niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC), który rozwijał się w trakcie lub po chemioterapii dublowanej na bazie platyny w celu otrzymania niwolumabu w dawce 3 mg na kilogram masy ciała co 2 tygodnie lub docetaksel w dawce 75 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała co 3 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite przeżycie.
Wyniki
Całkowite przeżycie było dłuższe w przypadku niwolumabu niż w przypadku docetakselu. Mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosła 12,2 miesiąca (95% przedział ufności [CI], 9,7 do 15,0) wśród 292 pacjentów w grupie otrzymującej niwolumab i 9,4 miesięcy (95% CI, 8,1 do 10,7) wśród 290 pacjentów z grupy docetakselu (współczynnik ryzyka dla śmierć, 0,73, 96% CI, 0,59 do 0,89, P = 0,002). Po roku ogólny wskaźnik przeżycia wynosił 51% (95% CI, od 45 do 56) z niwolumabem w porównaniu z 39% (95% CI, 33 do 45) z docetakselem. Po dodatkowej obserwacji całkowita przeżywalność po 18 miesiącach wyniosła 39% (95% CI, 34 do 45) przy zastosowaniu niwolumabu w porównaniu z 23% (95% CI, 19 do 28) z docetakselem. Continue reading “Niwolumab w porównaniu z docetakselem w zaawansowanym niedosłusznym niedrobnokomórkowym raku płuc”

Kolonoskopia

48-letni mężczyzna przedstawił 2-miesięczną historię dyskomfortu brzusznego i letargu. Badanie fizykalne wykazało bladość, a wyniki badań laboratoryjnych wykazały łagodną anemię (poziom hemoglobiny, 9,2 g na decylitr [normalny, 12 do 15 g na decylitr]). Kolonoskopia ujawniła tasiemca w okrężnicy odbytniczo-jelitowej, a gastroduodenoskopia zidentyfikowała jego lokalizację w proksymalnej dwunastnicy, rozszerzając się dystalnie. Do identyfikacji wierzchołka tasiemca użyto gastroskopu i kleszczyków, a tasiemiec wyodrębniono przez usta pacjenta. Continue reading “Kolonoskopia”

Niwolumab w porównaniu z docetakselem w zaawansowanym niedosłusznym niedrobnokomórkowym raku płuc ad 9

W sumie 22 z 290 pacjentów (8%) losowo przydzielonych do grupy otrzymującej docetaksel nigdy nie było leczonych; jednakże u tych pacjentów obserwowano całkowite przeżycie, a wpływ na ogólne wyniki był minimalny. Korzyści z niwolumabu znalazły dalsze odzwierciedlenie w znacznie wyższym odsetku obiektywnych odpowiedzi w porównaniu z docetakselem (19% w porównaniu z 12%) i znacznie lepszą trwałością odpowiedzi (mediana, 17,2 miesięcy w porównaniu z 5,6 miesiąca). Czas trwania odpowiedzi na niwolumab jest dłuższy niż w przypadku innych opcji leczenia u pacjentów, u których wystąpiła progresja choroby w trakcie lub po wcześniejszej chemioterapii dubletowej opartej na pochodnych platyny lub lekach celowanych. Niwolumab wiązał się ze znacznie dłuższym całkowitym czasem przeżycia i znacznie wyższym odsetkiem odpowiedzi niż docetakselem, ale nie dłuższym czasem przeżycia bez progresji. Stwierdzono skrzyżowanie krzywych przeżycia wolnego od progresji, z czasem przeżycia bez progresji wynoszącym 19% na rok, w porównaniu z 8% z docetakselem, co świadczy o opóźnieniu korzyści z niwolumabem, który może być typowy dla immunoterapii. Liczniejszy niższy średni czas przeżycia bez progresji, obserwowany po podaniu niwolumabu, nie wynika z nieskuteczności, ponieważ podane tu mediana czasu przeżycia wolnego od progresji jest zgodne z obserwowanym w innym badaniu niwolumabu10. Jednak może to być częściowo wyjaśnione przez wyższą medianę. Continue reading “Niwolumab w porównaniu z docetakselem w zaawansowanym niedosłusznym niedrobnokomórkowym raku płuc ad 9”

Niwolumab w porównaniu z docetakselem w zaawansowanym niedosłusznym niedrobnokomórkowym raku płuc ad 8

We wszystkich kategoriach mediana czasu do wystąpienia wybranych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem jakiegokolwiek stopnia w grupie otrzymującej niwolumab wahała się od 0,9 do 31,1 tygodni (Tabela S11 w Dodatku uzupełniającym). Spośród pacjentów, u których wystąpiło wybrane niekorzystne zdarzenie związane z leczeniem w dowolnej kategorii (Tabela S11 w Dodatku Uzupełniającym), 11 do 70% było leczonych środkami modulującymi układ odpornościowy (na ogół glukokortykoidami) zgodnie z wytycznymi określonymi w protokole. We wszystkich kategoriach rozwiązano 44-100% wybranych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, a mediana czasu do rozwiązania wahała się od 0,1 do 12,1 tygodni (Tabela S11 w Dodatku uzupełniającym). Mediana czasu do ustąpienia wybranych endokrynopatii związanych z leczeniem nie została osiągnięta, ponieważ nie spodziewano się, że część z tych zdarzeń zostanie rozwiązana. Częstotliwość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, ciężkich zdarzeń niepożądanych i działań niepożądanych prowadzących do przerwania stosowania badanego leku była podobna w podgrupach pacjentów z poziomem ekspresji PD-L1 wynoszącym 1% lub więcej oraz pacjentów z ekspresją PD-L1 poziom mniejszy niż 1% (tabela S12 w dodatkowym dodatku).
Przerwanie stosowania badanego leku z powodu zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem występowało rzadziej w przypadku niwolumabu niż w przypadku docetakselu (u 5% w porównaniu do 15% pacjentów) (tabele S13 i S14 w dodatkowym dodatku). Najczęstszym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem prowadzącym do odstawienia było zapalenie płuc w grupie niwolumabu (u 1% pacjentów) i zmęczenie w grupie docetakselu (w 3%). Continue reading “Niwolumab w porównaniu z docetakselem w zaawansowanym niedosłusznym niedrobnokomórkowym raku płuc ad 8”

Niwolumab w porównaniu z docetakselem w zaawansowanym niedosłusznym niedrobnokomórkowym raku płuc ad 7

Ogółem 71 pacjentów z grupy niwolumabu (24%) kontynuowało leczenie po początkowym postępie, z których 16 (23%) miało niekonwencjonalny schemat korzyści. Charakterystykę pacjentów leczonych po progresji choroby, w tym zmiany masy guza w czasie, przedstawiono na rysunku S6 i w tabeli S4 w dodatkowym dodatku.
Wyrażenie PD-L1
Spośród 582 pacjentów poddanych randomizacji 455 (78%) miało wymierną ekspresję PD-L1. Stawki ekspresji PD-L1 były zrównoważone między dwiema grupami (Tabela W czasie analizy pośredniej test interakcji sugerował silne predykcyjne powiązanie ekspresji PD-L1 i wyniku klinicznego na wszystkich poziomach ekspresji dla wszystkich punktów końcowych skuteczności (Tabela
Niwolumab wiązał się z dłuższym całkowitym przeżyciem i czasem przeżycia bez progresji (ryc. S7 w dodatku uzupełniającym) i wyższymi odsetkami obiektywnych odpowiedzi (tabela S5 w dodatkowym dodatku) niż docetakselem na wcześniej określonych poziomach ekspresji PD-L1 1% lub wyższych, 5% lub więcej i 10% lub więcej. Przeżycie bez progresji we wszystkich uprzednio zdefiniowanych podgrupach PD-L1, na podstawie danych z blokady bazy danych dla celów analizy pośredniej, przedstawiono na rysunku S8A w dodatkowym dodatku. Całkowity czas przeżycia zgodnie z poziomem ekspresji PD-L1, na podstawie danych z 2 lipca 2015 r., Blokady bazy danych, pokazano na rysunku S8B w Dodatku uzupełniającym; różnica w całkowitym przeżyciu między dwiema grupami badawczymi wśród pacjentów, których nowotwory wyrażały PD-L1 była wciąż widoczna po dodatkowym okresie obserwacji. Continue reading “Niwolumab w porównaniu z docetakselem w zaawansowanym niedosłusznym niedrobnokomórkowym raku płuc ad 7”

Niwolumab w porównaniu z docetakselem w zaawansowanym niedosłusznym niedrobnokomórkowym raku płuc ad 6

Wyniki oceny sprawności ECOG mieszczą się w zakresie od 0 do 5, przy czym wyższe liczby wskazują na większą niepełnosprawność; wynik 0 oznacza brak objawów i łagodne objawy. Podgrupa pacjentów z wynikiem oceny sprawności ECOG na poziomie obejmowała pacjenta z grupy docetakselu, który uzyskał punkt w badaniu przesiewowym, który spełniał kryteria kwalifikacyjne, ale jego wynik pogorszył się po randomizacji z powodu wysięku stopnia 3. w stopie. W 1. dniu leczenia jego wynik ECOG na poziomie sprawności wynosił 3. Ten pacjent został uwzględniony w naszych analizach, ponieważ przeszedł on randomizację i był częścią populacji, która miała zamiar leczyć. EGFR oznacza receptor naskórkowego czynnika wzrostu i homolog wirusa onkogenu szczura KRAS Kirsten. Continue reading “Niwolumab w porównaniu z docetakselem w zaawansowanym niedosłusznym niedrobnokomórkowym raku płuc ad 6”

Niwolumab w porównaniu z docetakselem w zaawansowanym niedosłusznym niedrobnokomórkowym raku płuc ad 5

Wśród pacjentów z grupy niwolumabu 83% otrzymało co najmniej 90% planowanej intensywności dawki. Wśród pacjentów z grupy docetakselu 66% otrzymało co najmniej 90% planowanej intensywności dawki. Przynajmniej jedno opóźnienie dawki wystąpiło u 39% pacjentów z grupy niwolumabu iu 37% pacjentów z grupy docetakselu. Większość opóźnień w grupie niwolumabu (117 z 219 cykli [53%]) oraz w grupie docetakselu (99 ze 147 cykli [67%]) trwało 7 dni lub krócej; 45% opóźnień w grupie otrzymującej niwolumab i 46% pacjentów w grupie otrzymującej docetaksel wystąpiło z powodu zdarzeń niepożądanych. W sumie 26% pacjentów w grupie docetakselu wymagało zmniejszenia dawki. W czasie analizy śródokresowej 15% pacjentów z grupy niwolumabu i brak pacjentów z grupy docetakselu kontynuowało leczenie (tabela S2 w dodatkowym dodatku). Późniejsza ogólnoustrojowa terapia nowotworów została przyjęta przez 42% pacjentów w grupie niwolumabu i 50% w grupie docetakselu. Continue reading “Niwolumab w porównaniu z docetakselem w zaawansowanym niedosłusznym niedrobnokomórkowym raku płuc ad 5”

Wariacja kodująca ANGPTL4, LPL i SVEP1 oraz ryzyko choroby wieńcowej czesc 4

Oba loci genów mają również wspólne nie kodujące warianty związane z chorobą wieńcową, które wcześniej odkryto w badaniach asocjacji genomewidu. Te warianty były również obecne w macierzy egzo i miały znaczący związek z chorobą wieńcową w naszym badaniu (Tabela 1). W analizie warunkowej stwierdzono, że związki pomiędzy chorobą wieńcową a wariantami kodowania o niskiej częstotliwości zarówno w LPA, jak i PCSK9 są niezależne od związków między chorobą wieńcową a bardziej powszechnymi wariantami (Tabela 1). Tabela 2. Tabela 2. Nowatorskie warianty kodowania o niskiej częstotliwości pokazujące znaczące powiązanie z chorobą wieńcową. Oprócz wariantów w LPA i PCSK9, 12 dodatkowych skojarzeń sugestywnych (P <1 × 10-4) między wariantami kodowania o niskiej częstotliwości i choroba wieńcowa została zidentyfikowana w badaniu odkrywczym (tabela S6 w dodatkowym dodatku). Continue reading “Wariacja kodująca ANGPTL4, LPL i SVEP1 oraz ryzyko choroby wieńcowej czesc 4”